파킨슨병, 단백질이 뇌세포를 뚫고 구멍 낸 게 원인?

알파 -시뉴클레인 단백질이 원인
단백질 몇 개가 올리고머로 뭉쳐
미토콘드리아 같은 세포막 뚫어
환자 대상으로 추가 연구는 필요

손이 떨리고 몸이 굳는 파킨슨병은 대표적인 퇴행성 뇌질환이다. 전 세계 수백만 명이 앓고 있지만, 그 원인은 아직도 명쾌하게 풀리지 않았다. 다만 공통적으로 지목되는 단백질이 있다. 바로 알파-시뉴클레인(α-synuclein)이다.

◇원래는 신경세포의 '도우미'

알파-시뉴클레인은 모든 사람의 뇌에 존재하는 단백질이다. 정상적인 상태에서는 모노머(단량체)로 존재한다. 이 단백질은 신경세포 말단에서 시냅스 소포(작은 주머니)의 이동과 신경전달물질 방출 조절을 돕는 중요한 역할을 한다. 쉽게 말해, 신호를 담은 소포가 제자리에 도착해 제때 비워질 수 있도록 안내하는 교통정리 요원 같은 셈이다.

보통 여러 개의 모노머가 모여 큰 응집체인 섬유(fibril) 구조를 만들 수도 있다. 이 과정은 비교적 안정적이며, 파킨슨병 환자의 뇌에서 관찰되는 '루이 소체(Lewy body)'가 바로 이런 섬유성 응집체다. 지금까지 대부분의 연구는 파킨슨병 환자의 뇌 조직에서 관찰되는 섬유소에 집중돼 왔다.

하지만 최근에는 오히려 섬유가 되지 못한 중간 단계의 비정상적인 응집체, 즉 올리고머(oligomer, 몇 개의 단량체가 결합한 형태)가 훨씬 더 독성이 강하다는 사실이 주목받고 있다.

◇세포막에 구멍을 뚫는 독성 올리고머

덴마크와 중국 연구진은 최근 미국화학회(ASC)의 '나노(Nano)' 저널에 발표한 논문에서 “이 독성 올리고머가 실제로 세포막에 구멍을 뚫는 과정을 실험실에서 관찰하는 데 성공했다"고 밝혔다. 연구팀은 인공 소포체를 이용해 단일 소포 추적(single-vesicle tracking) 기법을 적용했다. 그 결과 α-시뉴클레인 올리고머는 세포막에 먼저 달라붙고, 부분적으로 박힌 뒤, 결국 완전한 통로를 만들어 작은 분자가 드나드는 구멍을 형성한다는 3단계 모델을 확인했다.

구멍이 계속 열려 있다면 세포는 얼마 지나지 않아 사멸하게 된다. 하지만 세포에 생긴 구멍은 고정된 것은 아니고, 작은 회전문처럼 끊임없이 열리고 닫힌다. 그래서 세포가 빨리 죽지는 않는다.

◇왜 환자에게만 문제가 생기나?

이 과정에서 중요한 조건도 드러났다. 음전하를 띤 인지질이 풍부한 막, 특히 신경 말단 소포나 미토콘드리아 막이 취약했다. 또 막이 굽어 있는 곳에서는 단백질이 잘 달라붙었지만, 실제 구멍은 오히려 평평한 막에서 더 잘 생겼다. 여기에 산화 스트레스 같은 세포 환경이 겹치면 올리고머 형성이 촉진될 수 있다.

α-시뉴클레인 유전자는 누구에게나 있다. 하지만 몇 개의 모노머가 비정상적으로 응집해 독성 올리고머로 변하느냐가 관건이다. 이 과정은 유전자 돌연변이, 노화, 산화 스트레스, 지질 조성 변화 등 다양한 요인이 복합적으로 작용할 때 촉발된다. 결국 단백질이 원래 맡은 역할에서 벗어나, 뇌세포를 파괴하는 주범으로 돌변하는 것이다.

◇새로운 치료 가능성과 과제

연구진은 또 올리고머에 달라붙는 나노바디(nanobody, 작은 항체 단백질 조각)가 구멍 형성을 억제하거나 오히려 촉진할 수도 있다는 사실을 발견했다. 이는 올리고머를 표적으로 삼는 새로운 치료 전략의 가능성을 보여준다.

연구진은 “나노바디가 세포 구멍이 형성되는 것을 막지는 않았다"라면서 “하지만 질병 초기 단계에서 올리고머를 검출하는 데 도움이 될 수 있다"고 설명했다. 파킨슨병은 일반적으로 심각한 신경 손상이 발생한 후에야 진단되기 때문에 초기 단계에 발병을 확인하는 것은 매우 중요하다는 것이다.

다만 이번 연구는 실제 환자 뇌세포가 아니라 인공 소포체를 이용한 실험이었다. 따라서 사람의 뇌에서 동일한 현상이 일어나는지는 추가적인 검증이 필요하다. 그럼에도 불구하고 이번 성과는 파킨슨병 연구의 방향을 바꾸는 중요한 단서로 평가된다.

강찬수 기자 kcs25@ekn.kr